L’epatologo del Policlinico di Milano illustra i meccanismi con cui alimentazione scorretta, sedentarietà e alcol favoriscono l’accumulo di grasso nel fegato, e presenta le nuove terapie e tecnologie diagnostiche disponibili.
Il fegato riveste un ruolo fondamentale nel funzionamento del metabolismo del nostro corpo. Rappresenta, tra l’altro, la principale sede di stoccaggio dell’energia in eccesso: un accumulo esagerato di grassi può portare allo sviluppo di malattie. Luca Valenti, responsabile del Centro risorse biologiche e Medicina di precisione del Policlinico di Milano e professore di Medicina interna all’Università di Milano, racconta come lo stile di vita impatti sulla salute del fegato e come tecnologia e ricerca clinica nel settore stiano evolvendo .
Come si è avvicinato allo studio e al trattamento delle malattie metaboliche del fegato?
Il mio percorso è iniziato con lo studio delle malattie genetiche ed è poi evoluto verso la medicina metabolica. Già durante gli anni universitari mi affascinavano l’emocromatosi, il ruolo della genetica nella patologia umana e i meccanismi di regolazione del ferro. Ho cominciato così ad approfondire le patologie correlate all’accumulo di questo metallo, per poi estendere la mia ricerca a tutte le malattie metaboliche e genetiche a carico del fegato.
La mia formazione in Medicina interna mi ha trasmesso un approccio globale e sistemico al paziente. In questo quadro, il fegato riveste un ruolo straordinario: è il “direttore d’orchestra” del metabolismo corporeo. A Milano, e nello specifico all’interno del Policlinico, esisteva una consolidata tradizione di eccellenza sia clinica sia scientifica in questo ambito, elemento che ha rappresentato per me uno stimolo importante. Nella pratica clinica quotidiana è frequente riscontrare quadri di carenza di ferro, ma dal punto di vista patofisiologico è affascinante osservare il fenomeno opposto, ovvero l’eccesso di ferro. Questo elemento è fondamentale per trasportare l’ossigeno, generare energia e garantire la salute dei tessuti. Tuttavia, quando i meccanismi di controllo delle sue concentrazioni falliscono, l’accumulo di ferro scatena risposte dannose, in primis lo stress ossidativo.
Attività in laboratorio
Nel corso della mia carriera ho maturato un’importante esperienza negli Stati Uniti, trascorrendo oltre un anno alla Columbia University all’interno del Dipartimento di Medicina. Lì ho lavorato in un laboratorio focalizzato sullo studio del diabete e dell’insulino-resistenza, approfondendo la componente epatica su modelli sperimentali. Successivamente ho collaborato per tre anni con l’Institute of Hepatology di Londra.
Di cosa si occupa al Policlinico di Milano?
Al Policlinico di Milano mi sono formato e specializzato come internista. Dopo aver lavorato per diversi anni nel servizio dedicato alle malattie metaboliche del fegato, negli ultimi anni ho assunto la responsabilità del Centro Risorse Biologiche e Medicina di Precisione. Questa struttura coordina le attività di ricerca clinica dell’ospedale, occupandosi del campionamento, della processazione, della caratterizzazione e della bio-conservazione dei campioni biologici per gli studi di epidemiologia genetica, oltre a produrre ed elaborare complessi set di dati attraverso le nuove tecnologie omiche come la genomica. La mia linea di ricerca principale riguarda i fattori nutrizionali e ambientali che predispongono allo sviluppo delle malattie metaboliche del fegato.
In parallelo mantengo un’intensa attività clinica, seguendo pazienti affetti da patologie genetiche ereditarie e da steatosi epatica metabolica, una condizione strettamente legata a sovrappeso, obesità e diabete. Inoltre, essendo oggi inseriti all’interno del Dipartimento di Medicina trasfusionale, ci occupiamo della promozione della salute e della prevenzione anche in popolazioni sane, come i donatori di sangue.
Quali sono le malattie metaboliche del fegato più diffuse?
La condizione oggi più diffusa è la steatosi epatica metabolica, nota comunemente come fegato grasso. La sua incidenza è in costante aumento in tutto il mondo, di pari passo con la crescita dei tassi di sovrappeso e obesità. Si inserisce nel quadro della sindrome metabolica, caratterizzata dall’associazione di fattori quali obesità viscerale, ipertensione arteriosa, alterazioni dei lipidi ematici ed elevata glicemia, fattori che aumentano il rischio di diabete, cardiopatie e nefropatie.
Il fegato è l’organo che immagazzina l’energia in eccesso sotto forma di grasso. Quando vi è un accumulo smodato di lipidi nel tessuto epatico, si innescano processi di stress ossidativo e alterazioni del metabolismo del ferro che causano infiammazione, nota come steatoepatite, progressiva deposizione di tessuto fibrotico e, nei casi più gravi, la progressione verso la cirrosi e le sue complicanze.
Le cause primarie risiedono nello stile di vita occidentale: diete ipercaloriche ricche di cibi ultra-processati, grassi saturi e zuccheri semplici, accompagnate da un apporto insufficiente di fibre e alimenti freschi e da una marcata sedentarietà. A ciò si sommano il consumo frequente di bevande zuccherate, che esercitano un’azione epatotossica diretta, e l’assunzione di alcolici: la combinazione di alterazioni metaboliche e consumo di alcol crea un effetto dannoso e sinergico sul danno epatocellulare. Tutti questi fattori ambientali interagiscono poi con la suscettibilità genetica individuale, la quale determina se il sovraccarico metabolico colpirà in modo prevalente l’apparato cardiovascolare o il tessuto epatico.
Dettaglio di attività sotto cappa
Quali sono i campanelli di allarme delle patologie del fegato?
La vera insidia delle patologie epatiche è che sono clinicamente silenti per gran parte del loro decorso. Nelle fasi iniziali compaiono soltanto sintomi aspecifici come stanchezza, sonnolenza o difficoltà digestiva, che vengono spesso attribuiti all’obesità in sé o all’insulino-resistenza. Le manifestazioni epatospecifiche insorgono purtroppo solo nelle fasi avanzate o in presenza di complicanze oncologiche. È dunque fondamentale una diagnosi precoce guidata dal medico di medicina generale, che deve monitorare valori quali transaminasi, ferritina ed indici non invasivi di fibrosi epatica, specialmente nei soggetti affetti da diabete o sindrome metabolica, indirizzandoli tempestivamente allo specialista epatologo.
Nelle fasi precoci o intermedie, la riduzione del peso corporeo e il controllo ottimale del quadro metabolico possono condurre alla regressione completa della steatosi e all’arresto o inversione della fibrosi. Se nei pazienti giovani il cambio di stile di vita può risultare risolutivo, nei soggetti anziani o con forme severe di obesità e diabete si rende spesso necessario un supporto mirato. Nei casi di obesità grave si può ricorrere alla chirurgia bariatrica per un drastico calo ponderale. Un’altra opzione è rappresentata dai farmaci anti-obesità di nuova generazione, come gli agonisti del recettore dell’ormone GLP-1, che inducono un significativo calo di peso e mostrano un’azione protettiva e di miglioramento diretto sulla steatoepatite. Trattandosi di terapie i cui benefici tendono a svanire con la sospensione, vengono prescritte in cronico nel diabete, oppure utilizzate nella fase iniziale dell’obesità per poi consolidare i risultati attraverso il mantenimento dello stile di vita. Infine, sono già stati approvati a livello europeo e presto saranno disponibili in Italia nuovi farmaci ad azione epatospecifica, capaci di mimare l’effetto degli ormoni tiroidei sulle cellule epatiche.
Lo stile di vita influisce sulla salute del fegato? In che modo?
Lo stile di vita gioca un ruolo determinante. Un’alimentazione ipercalorica e povera di nutrienti di qualità genera un sovraccarico che il fegato accumula sotto forma di grasso. L’esercizio fisico regolare, al contrario, esercita un’azione protettiva fondamentale: stimola il consumo energetico a livello muscolare, riduce la massa adiposa e migliora la sensibilità insulinica.
Anche l’alcol è un fattore critico, agendo sia come substrato diretto per la sintesi di nuovi grassi epatici, sia come sostanza tossica per le cellule. Il fumo di sigaretta espone il fegato, in quanto organo deputato alla disintossicazione, a un ingente carico di sostanze cancerogene che accelerano la progressione del danno epatico cronico.
Attività in laboratorio
Con quali modalità la tecnologia è entrata nel vostro lavoro quotidiano?
La tecnologia definisce la quasi totalità della nostra attività clinica e diagnostica avanzata. In ambito specialistico facciamo quotidiano affidamento sulle più sofisticate metodiche di imaging non invasivo, tra cui ecografie ad alta risoluzione ed elastografia epatica per misurare il grado di rigidità e fibrosi del fegato.
Un salto di qualità è arrivato con l’introduzione delle piattaforme di sequenziamento genetico di nuova generazione. La profilazione genetica rapida ed accurata è ormai parte integrante del nostro iter diagnostico e ci guida verso trattamenti personalizzati. Inoltre, sul fronte della prevenzione primaria, iniziano a supportarci strumenti digitali basati sull’intelligenza artificiale, che aiutano il paziente a monitorare l’alimentazione e ad aderire a uno stile di vita corretto nella quotidianità.
Su cosa si sta concentrando in questo momento la sua attività di ricerca?
La nostra attività di ricerca è orientata principalmente su due grandi pilastri innovativi nel campo delle malattie metaboliche del fegato. Il primo riguarda la decodifica del genoma umano: utilizzando tecnologie di sequenziamento dell’intero genoma su ampie coorti di pazienti e controlli afferenti al Centro Risorse Biologiche del Policlinico, stiamo lavorando per identificare la mappa completa delle varianti genetiche di suscettibilità che determinano lo sviluppo e la progressione delle epatopatie metaboliche.
Il secondo pilastro riguarda la modellistica sperimentale avanzata in vitro attraverso l’uso di organoidi. Integriamo la genetica clinica con la creazione di micro-fegati tridimensionali in vitro, ottenuti a partire da campioni biologici dei pazienti stessi. Questi modelli riproducono accuratamente l’architettura cellulare e le caratteristiche metaboliche umane, consentendoci di studiare la variabilità interindividuale nella suscettibilità al fegato grasso e di testare l’efficacia di nuovi bersagli farmacologici direttamente sulle cellule del paziente, abbattendo la necessità di ricorrere ai modelli animali.
Tutte le foto sono fornite dall’Ufficio stampa del Policlinico di Milano
