Il nostro intestino non è un sistema isolato: ciò che accade lì può avere effetti su tutto l’organismo, inclusi il cervello e il sistema nervoso. Parola di Alessio Fasano, che con la scoperta della zonulina ha cambiato la comprensione della permeabilità intestinale, aprendo nuove strade nella ricerca sulle malattie autoimmuni come la celiachia.

Alessio Fasano è medico specialista in gastroenterologia pediatrica e ricercatore principalmente negli Stati Uniti, a Boston, dove è a capo del reparto di Gastroenterologia pediatrica e nutrizione presso il Massachusetts General Hospital. Questo è affiliato alla Harvard Medical School, dove è professore ordinario di pediatria e di nutrizione. L’abbiamo incontrato nella sede della Fondazione Ebris di Salerno, di cui è presidente e direttore scientifico, durante un suo soggiorno italiano.

Lei è uno dei maggiori esperti internazionali della celiachia e delle patologie legate al consumo di glutine. Perché oggi il suo apporto scientifico in questo campo è “disruptive”?

Il primo aspetto completamente innovativo del mio contributo nel mondo della celiachia è stato di tipo epidemiologico. Quando sono andato negli Stati Uniti si aveva l’impressione che la celiachia fosse una malattia di appannaggio europeo ma ovviamente si sapeva che il glutine era il fattore scatenante. La cosa strana era che, nonostante negli Stati Uniti coesistessero le due conditio sine qua non scatenanti la malattia celiaca, ossia la presenza di popolazione di origine europea ed il consumo di alimenti contenenti glutine, sembrava che la malattia non esistesse.

Infatti, uno dei primi articoli che pubblicai, una volta trasferito oltreoceano, titolava, grosso modo “Dove sono finiti tutti i celiaci americani?”. Gli studi epidemiologici dell’epoca, infatti, dimostravano che la malattia celiaca non esisteva lì. Questi studi però erano basati su una definizione della celiachia obsoleta, perché veniva considerata una malattia pediatrica, di malassorbimento intestinale di nutrienti, e che aveva delle connotazioni simili a quelle riscontrate nei bambini malnutriti del cosiddetto “terzo mondo” (una definizione che risaliva agli anni ’30 del Novecento). Negli anni ’90 si era ormai capito che si trattava di qualcosa di molto più complesso. Anzi, quella forma di celiachia descritta, detta “classica”, continuava a diminuire mentre aumentavano altre forme di presentazione clinica come l’anemia, i dolori articolari, la stanchezza cronica, l’osteoporosi. Feci uno screening che rilevò che la presenza della malattia raggiungeva percentuali molto simili a quelle riscontrate in Europa. Ebbi grandi problemi a pubblicare quel lavoro perché c’era molto scetticismo. Che la celiachia non esistesse negli Stati Uniti era quasi un dogma. Per tale motivo fu necessario uno screening nazionale che incluse più di 13mila persone in tutti gli Stati Uniti e ne provammo la presenza, determinando un cambiamento epocale.

Il suo nome è legato anche a un’importante scoperta scientifica, quella della Zonulina. Come è andata?

Ho fatto i miei studi in Italia ed ero convinto di voler fare qualcosa che “salvasse il mondo” (visione molto romantica). Ero già deciso di farlo nel campo della pediatria e per questo andai in Dipartimento per chiedere una tesi sperimentale sulla cura del cancro. Nel frattempo però mi fu suggerito che, se davvero avessi voluto fare qualcosa d’impatto, avrei dovuto focalizzarmi sulle malattie diarroiche. C’era un dato significativo che supportava il suggerimento che mi fu dato: entro la fine di quell’anno, sarebbero morti cinque milioni di bambini per le malattie diarroiche infettive, ossia dieci volte il numero di bambini che sarebbero morti di cancro. Questo mi aprì un mondo che mi era totalmente sconosciuto e mi concentrai sullo studio della fisiologia dell’intestino ma mi mancava l’altro elemento: capire come i microrganismi creano questi problemi di diarree infettive. Perciò fui indirizzato al Centro di Sviluppo dei Vaccini di Baltimore, negli Stati Uniti. Presi una borsa di studio per tre mesi ma rimasi negli USA per due anni e mezzo, studiando un vaccino contro il colera. Mi fu chiesto di creare un vaccino “vivo, attenuato”. Questo, all’epoca era piuttosto complesso, quando le manipolazioni genetiche erano ancora qualcosa di altamente sperimentale. Dopo due anni di ricerca però ero convinto di aver fatto un vaccino che funzionasse bene ma il primo trial non andò bene. Qualche giorno dopo questa delusione, ritornai sui miei ragionamenti e questo mi condusse a scoprire questa nuova tossina che rendeva l’intestino permeabile. Negli anni successivi, studiando il meccanismo di azione di questa tossina, mi convinsi che doveva esserci una controparte prodotta dall’ospite umano che avesse una funzione simile. Nel 2000 finalmente scoprimmo questa proteina che chiamammo “Zonulina”. Questa rende l’intestino permeabile e se prodotta in quantità giuste, è molto utile all’organismo ma se prodotta in quantità esagerate o per periodi prolungati, crea un corto circuito per il passaggio di molecole dal mondo esterno (il lume intestinale) all’interno del nostro corpo, così creando le condizioni per l’infiammazione. Il tipo di infiammazione, infatti, dipende dalla genetica di ognuno.

Quali sono state le maggiori conseguenze di questa scoperta?

Mettendo insieme questi studi con quelli fatti sulla sensibilità al glutine e sulla celiachia, ci rendemmo conto che, se genetica e glutine fossero stati sufficienti per sviluppare la malattia celiaca, allora la celiachia avrebbe dovuto insorgere sempre in età pediatrica e quindi non avrebbero potuto esistere soggetti adulti che sviluppavano la malattia in età tarda. Tant’è che si pensava che la celiachia in persone adulte fosse stata, semplicemente, diagnosticata tardi. Iniziammo, parallelamente agli studi sulla Zonulina, a fare studi prospettici su persone a rischio, che avevano casi di celiachia in famiglia. Ci rendemmo conto che alcune di queste persone perdevano, in età adulta appunto, la tolleranza al glutine, sviluppando la celiachia. Scoprimmo che proprio la perdita di protezione dell’intestino, cioè un’eccessiva produzione di Zonulina, era parte del problema: se apri questo corto circuito nell’intestino a causa dell’eccessiva produzione zonulinica, il glutine passa la barriera intestinale in quantità esagerata e se sei geneticamente predisposto, sviluppi la malattia. Ci chiedemmo però cosa facesse scattare questo sviluppo enorme di Zonulina, ad un certo punto dell’esistenza di un essere umano.

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A quel punto, quindi, i suoi studi sono dunque diventati interconnessi?

È vero. Ci rendemmo conto che la lotta contro il patogeno non era una lotta singola. È tutto un ecosistema, che oggi chiamiamo microbiota, che andava a sbilanciarsi. Scoprimmo che proprio lo sbilanciamento del microbiota, che chiamiamo disbiosi, è uno degli stimoli più forti alla produzione eccessiva di Zonulina. Questi due binari di studio, che all’epoca sembravano non collegati, si sono poi ricongiunti: se hai una disbiosi, produci troppa Zonulina, che apre la possibilità di sviluppare, se c’è predisposizione genetica, malattie conclamate.

Definimmo quindi che, per sviluppare la celiachia, che nel frattempo era stata riconosciuta come malattia auto-immunitaria, devono coesistere cinque fattori:

• Predisposizione genetica
• Esposizione al fattore ambientale: il glutine
• Iper-produzione di Zonulina che comporta perdita di segregazione di questi due mondi 
• Sistema immunitario iper-belligerante, ossia uno stato infiammatorio
• Disbiosi

Da lì, è stata prodotta una letteratura scientifica fiorentissima che ha evidenziato che quello che sembrava essere peculiare della celiachia, era comune denominatore di qualsiasi malattia dell’uomo, fosse essa metabolica, cancro, malattie infettive, malattie del neuro-sviluppo come l’autismo o degenerative come il Parkinson. Tutte hanno questi cinque pilastri anche se con una genetica diversa e fattori ambientali diversi.

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Il microbioma è dunque il centro della nostra salute. Cosa si può e si deve fare per preservarlo?

Negli anni ’90 è stato fatto uno sforzo enorme per risolvere il genoma umano, credendo che, una volta capito, avremmo potuto guarire tutte le malattie. Si pensava infatti che ad un gene corrispondesse una proteina ed una malattia. Studi scientifici indipendenti internazionali evidenziarono che il genoma umano era molto rudimentale, fatto solo di 25/28mila geni (un verme da pesca ne ha 75mila). Quindi quel paradigma non era valido.  Nel frattempo, studiando il microbioma, che all’epoca non si chiamava così, capimmo che tante funzioni metaboliche ne erano influenzate. Tramite la celiachia capimmo anche che il microbioma può scegliere se, quando, come e perché alcuni geni vengono accesi o spenti e questa modificazione dell’attività dei nostri geni dà inizio alla marcia che trasforma la predisposizione genetica in malattia conclamata (epigenetica). Hai venticinquemila geni che possono essere prodotti ed espressi in una serie di combinazioni praticamente infinite. Questo spiega la complessità dell’essere umano nonostante il numero, relativamente esiguo, di geni.

Se dovessi puntare il dito contro uno dei maggior fattori di influenza negativa sul microbioma, sicuramente additerei la nutrizione. Se mangi cibo spazzatura, questo ha un impatto incredibilmente deleterio sulla composizione e funzione del microbioma.  Mangiando male negli anni, abbiamo diminuito la diversificazione del microbiota e hanno preso il sopravvento microorganismi che inducono quel cambiamento che fa aumentare la permeabilità intestinale, che fa aumentare l’infiammazione e che, epigeneticamente, ti mettono a rischio di andare verso la malattia.

Può farci un esempio di come i suoi studi e la sua pratica clinica hanno influito sulla vita dei suoi pazienti? Un caso che le è rimasto impresso perché particolarmente significativo?

Sicuramente il primo caso di celiachia che ho diagnosticato quando mi sono trasferito negli Stati Uniti, nel 1993. In ospedale, passando davanti alla stanza di un bambino lo sento piangere in maniera spaventosa ed inconsolabile. Chiedo informazioni alla madre che mi spiega che il bimbo, di circa 3 anni, nella sua quotidianità, piange in quel modo per minuti e che questo comportamento, così come il fatto che lui non parlasse, erano dovuti all’autismo. Il bambino però era ricoverato nel reparto di Gastroenterologia pediatrica perché, mi disse la madre, aveva un problema di diarrea e avrebbe dovuto fare dei test per escludere altre patologie. Suggerii un test sulla celiachia, in quanto sia i problemi di comportamento che di diarrea sono descritti in questa malattia. Diagnosticato celiaco e con endoscopia positiva, fu sottoposto a dieta priva di glutine e iniziò a migliorare, sia per quanto riguarda gli episodi diarroici che il comportamento. Dopo poco più di sei mesi, parlava come non aveva mai fatto prima.  

Poi, per quanto riguarda gli adulti, una ragazza di circa 25 anni, ex atleta quasi professionista, che correva la maratona di New York, venne in clinica su sedia a rotelle. Mi raccontò di aver avuto una improvvisa debolezza muscolare, di non riuscire più a fare la maratona, di non riuscire a fare attività logiche. Pensarono subito alla sclerosi multipla ma questa fu esclusa. Nonostante ciò, il suo corpo continuava a deteriorarsi. Avendo esaurito tutte le possibilità di diagnosi e cura, io ero la sua ultima spiaggia. Mi disse che, se non fossi riuscito ad aiutarla, si sarebbe tolta la vita. Facemmo una serie di test relativi alla tolleranza al glutine e alla celiachia ma fui molto franco con lei, in quanto, sebbene ci fossero delle correlazioni con neuropatie periferiche e infiammatorie, non potevo assicurarle nulla. Lei volle ugualmente provare una dieta senza glutine come ultimo tentativo ma io temevo che questo potesse distrarla da un altro tipo di diagnosi più importante. Lei insistette e dopo sei mesi abbandonò la sedia a rotelle, sostituita da un bastone, dopo un anno lasciò il bastone per muoversi in maniera autonoma, dopo due anni corse di nuovo la maratona.

Sono due esempi estremi che dimostrano quanto la celiachia sia una malattia sistemica, che non risparmia nessun tessuto, nessun organo. Comincia nell’intestino ma va dappertutto. 

C’è un detto americano che recita: «Quello che fai a Las Vegas, rimane a Las Vegas». In un mio  libro di qualche tempo fa, parafrasando questo detto, scrissi che l’intestino non è come Las Vegas. Quello che succede nell’intestino, non rimane nell’intestino e questo vale anche per il microbiota. Una disbiosi è l’elemento fondamentale di tantissime patologie che vanno ben al di là dell’intestino .

TRADUZIONE INGLESE

Alessio Fasano: celiac disease, the microbiome and the discovery of Zonulin

Our gut is not an isolated system: what happens within it can have far-reaching effects on the entire body, including the brain and nervous system. This is the insight of Alessio Fasano, whose groundbreaking discovery of zonulin transformed our understanding of intestinal permeability, opening new ways in the research about autoimmune diseases such as celiac disease.

A physician specializing in pediatric gastroenterology, Fasano is primarily based in the United States, in Boston, where he leads the Division of Pediatric Gastroenterology and Nutrition at Massachusetts General Hospital, affiliated with Harvard Medical School. There, he serves as a full professor of pediatrics and nutrition. We met him at the headquarters of the Ebris Foundation in Salerno—where he holds the roles of president and scientific director—during one of his visits to Italy.

You are one of the world’s leading experts on celiac disease and gluten-related disorders. Why is your scientific contribution to this field considered “disruptive” today?

The first truly groundbreaking aspect of my contribution to the field of celiac disease was epidemiological. When I moved to the United States, the prevailing belief was that celiac disease was a condition exclusive to Europe. It was, of course, well known that gluten was the triggering factor. Yet, despite the fact that the two fundamental conditions for developing celiac disease—namely, a population of European descent and the widespread consumption of gluten-containing foods—were both present in the U.S., the disease itself seemed to be nonexistent.

In fact, one of the first papers I published after moving overseas was titled something along the lines of “Where Have All the American Celiacs Gone?” At the time, epidemiological studies suggested that celiac disease simply did not exist in the U.S. However, these studies were based on an outdated definition of the disease, which was still considered a pediatric condition characterized by intestinal malabsorption, similar to what was observed in malnourished children from what was then called the “Third World”—a classification dating back to the 1930s.

By the 1990s, it had become clear that celiac disease was far more complex. In fact, the so-called “classical” form of the disease—characterized by severe malabsorption—was becoming increasingly rare, while other clinical manifestations such as anemia, joint pain, chronic fatigue and osteoporosis were on the rise. I conducted a screening study that revealed the prevalence of celiac disease in the U.S. was actually very similar to that found in Europe.

I faced significant challenges in getting that study published because there was a great deal of skepticism. The idea that celiac disease did not exist in the United States was almost a dogma. To overcome this resistance, a nationwide screening was conducted, involving more than 13.000 people across the country. The results definitively proved the presence of celiac disease in the U.S., marking a turning point in our understanding of the condition.

Your name is also linked to a major scientific discovery: Zonulin. How did that come about?

I studied medicine in Italy and I was convinced that I wanted to do something that would “save the world” (a rather romantic vision). I had already decided that I wanted to achieve this in the field of pediatrics, so I went to my department and asked for an experimental thesis on cancer treatment. However, in the meantime, I was advised that if I truly wanted to make an impact, I should have focused on diarrheal diseases. There was a striking statistic that supported this suggestion: by the end of that year, five million children were expected to die from infectious diarrheal diseases—ten times the number of children who would have died from cancer.

This opened up an entirely new world to me and I decided to focus on studying intestinal physiology. However, I was still missing a key piece: understanding how microorganisms caused these infectious diarrheal diseases. That’s why I was directed to the Center for Vaccine Development in Baltimore, United States. I received a three-month research fellowship but I ended up staying in the U.S. for two years and a half, working on a cholera vaccine. My task was to develop a “live, attenuated” vaccine—something that was quite complex at the time, as genetic manipulation was still highly experimental.

After two years of research, I was confident that I had developed an effective vaccine. However, the first trial did not go well. A few days after that disappointment, I revisited my reasoning and that led me to discover a new toxin that made the intestine more permeable.

In the following years, while studying the mechanism of action of this toxin, I became convinced that there must be a counterpart produced by the human body that had a similar function. In 2000, we finally discovered this protein, which we named Zonulin. This protein increases intestinal permeability. When produced in the right amounts, it is beneficial to the body; however, when overproduced or released for prolonged periods, it creates a short circuit that allows molecules from the external environment (the intestinal lumen) to pass into our body, setting the stage for inflammation. The type of inflammation triggered depends on an individual’s genetic makeup.

Which have been the most significant consequences of this discovery?

By combining these studies with our research on gluten sensitivity and celiac disease, we realized that if genetics and gluten alone were sufficient to trigger celiac disease, then the condition would always manifest in childhood. In that case, there would be no adults developing the disease later in life. At the time, it was widely believed that cases of adult-onset celiac disease were simply the result of a late diagnosis rather than a late onset.

Alongside our studies on Zonulin, we began conducting prospective research on individuals at risk—those with a family history of celiac disease. We discovered that some of these individuals lost their tolerance to gluten in adulthood, developing celiac disease. It became clear that the loss of intestinal protection—specifically, an excessive production of Zonulin—was a key part of the problem. If this short circuit in the intestine is triggered by an overproduction of Zonulin, an excessive amount of gluten can pass through the intestinal barrier. If you are genetically predisposed, this leads to the development of the disease.

This raised another crucial question: what exactly causes this surge in Zonulin production at a certain point in a person’s life?

At that point, did your studies become interconnected?

Absolutely. We realized that the fight against pathogens was not an isolated battle. It was an entire ecosystem—what we now call the microbiota—that was becoming unbalanced. We discovered that this microbiota imbalance, known as dysbiosis, is one of the strongest triggers for excessive Zonulin production. These two lines of research, which initially seemed unrelated, eventually converged: if you have dysbiosis, you produce too much Zonulin, which then opens the door to the development of diseases—provided there is a genetic predisposition.

We then identified five essential factors that must coexist for celiac disease to develop, which, in the meantime, had been recognized as an autoimmune disorder:

• Genetic predisposition
• Exposure to an environmental trigger: gluten
• Excessive Zonulin production, leading to a breakdown of the segregation between these two worlds
• A hyperactive immune system, resulting in chronic inflammation
• Dysbiosis

From there, an extensive body of scientific literature emerged, revealing that what initially seemed unique to celiac disease was, in fact, a common denominator across nearly all human diseases. Whether metabolic disorders, cancer, infectious diseases, neurodevelopmental conditions like autism or neurodegenerative diseases like Parkinson’s, they all share these five pillars—though with different genetic components and environmental triggers.

So, the microbiome is at the core of our health. What can and should be done to preserve it?

In the 1990s, enormous efforts were made to decode the human genome, with the belief that once we understood it, we would be able to cure all diseases. The prevailing thought was that each gene corresponded to a protein and a specific disease. However, independent international studies revealed that the human genome was surprisingly basic, consisting of only 25.000 to 28.000 genes—while a simple earthworm has about 75,000. This paradigm, therefore, turned out to be incorrect.

Meanwhile, as we studied the microbiome—though it wasn’t yet called that—we realized that many metabolic functions were influenced by it. Through our research on celiac disease, we also discovered that the microbiome can determine if, when, how and why certain genes are turned on or off. This modification of gene activity is what initiates the process that transforms genetic predisposition into a fully developed disease—what we call epigenetics. You have 25.000 genes that can be expressed in an almost infinite number of combinations. This explains the complexity of human beings, despite the relatively small number of genes.

If I had to point to the biggest negative influence on the microbiome, it would undoubtedly be nutrition. If you eat junk food, it has an incredibly harmful impact on the composition and function of the microbiome. Poor dietary habits over time have reduced microbial diversity, allowing harmful microorganisms to take over. These, in turn, increase intestinal permeability, trigger inflammation and through epigenetic mechanisms, put you at risk for disease.

Can you share an example of how your studies and clinical practice have impacted patients’ lives? Is there a case that stands out as particularly significant?

One of the most memorable cases was actually the first diagnosis of celiac disease I made after moving to the United States in 1993. While walking past a hospital room, I heard a child crying in an inconsolable and almost unbearable way. I asked his mother what was happening and she explained that her three-year-old son cried like that every day, sometimes for minutes at a time. He also did not speak and doctors had attributed his behavior to autism. However, the child had been admitted to the pediatric gastroenterology ward because he was suffering from chronic diarrhea and they were conducting tests to rule out other conditions.

I suggested testing for celiac disease, as both gastrointestinal symptoms and behavioral issues are known manifestations of the condition. The diagnosis was confirmed with positive endoscopy results. He was placed on a strict gluten-free diet and his symptoms began to improve—both the gastrointestinal issues and his behavior. Within a little over six months, he started speaking for the first time.

Then, there was the case of a young woman, around 25 years old, who had once been a near-professional athlete and had run the New York Marathon. She arrived at my clinic in a wheelchair. She described an unexplained loss of muscle strength that had started suddenly. She could no longer run marathons and she struggled even with logical reasoning tasks.

Doctors initially suspected multiple sclerosis but that was ruled out. Despite extensive testing, her condition continued to deteriorate. She told me I was her last hope and that if I couldn’t help her, she would take her own life.

We conducted tests related to gluten sensitivity and celiac disease but I was very honest with her—I told her that although there were known connections between celiac disease and inflammatory peripheral neuropathies, I could not guarantee a solution. Still, she insisted on trying a gluten-free diet as a last resort. I was concerned that it might distract her from pursuing a more critical diagnosis but she remained determined.

Six months later, she transitioned from her wheelchair to using a cane. A year later, she was walking unassisted. Two years after starting the diet, she ran the marathon again.

These are two extreme cases that demonstrate how celiac disease is a systemic illness—it does not spare any tissue or organ. It starts in the gut but it affects the entire body.

There’s an American motto: “What happens in Vegas, stays in Vegas.” In one of my books, I played on this phrase and wrote that the gut is not like Las Vegas. What happens in the gut does not stay in the gut and the same is true for the microbiome. Dysbiosis is a fundamental factor in countless diseases that extend far beyond the digestive system.